(Los acentos fueron obviados por cuestiones tecnicas)
Cientificos del Instituto de Investigacion Biomedica (IRB Barcelona) revelan una sorprendente nueva funcion de la proteina Notch, opuesta a la conocida hasta hoy. La proteina Notch esta ubicada en las membranas de las celulas y activa una cascada de señales que regula la expresion de genes que haran que la celula se divida, crezca, migre, se especialice o muera. El nuevo hallazgo muestra que la presencia de la proteina Notch en la membrana de las celulas tambien es necesaria para inactivar la via, ademas de para activarla.
Cientificos del Instituto de Investigacion Biomedica (IRB Barcelona), liderados por el Investigador ICREA Marco Milan, revelan una sorprendente nueva funcion de la proteina Notch, opuesta a la conocida hasta hoy. La proteina Notch esta ubicada en las membranas de las celulas y activa una cascada de señales que regula la expresion de genes que haran que la celula se divida, crezca, migre, se especialice o muera. La actividad de Notch se requiere para el correcto desarrollo de los seres vivos y para el mantenimiento de los tejidos en adultos. Cuando actua en el momento o contexto erroneo, Notch puede dar lugar a la generacion de tumores, entre los que figuran leucemias, cancer de mama, de colon, de piel, de pulmon, o carcinomas renales.
“Las mismas vias que dirigen el desarrollo y el crecimiento de los seres vivos estan implicadas en la transformacion de celulas normales en cancerosas”, dice Marco Milan, asi que “todo nuevo dato sobre la modulacion de la actividad de Notch, el primer paso en la cadena, puede ser relevante para diseñar terapias eficaces”. El grupo de Marco Milan ha descubierto ahora que la presencia de la proteina Notch en la membrana de las celulas tambien es necesaria para inactivar la via, ademas de para activarla. La descripcion del nuevo rol de Notch y el mecanismo que lo regula, hallado en la mosca Drosophila melanogaster, es el tema de portada de la revista Current Biology, del grupo Cell.
¡Stop! Notch es un agente doble
Para que la via de Notch se active, proteinas de tipo ligando de celulas vecinas se unen al receptor. Al contactar ligando y receptor, el receptor Notch se procesa y la parte intracelular se va al nucleo para activar la expresion de genes. Este es el sistema basico y “extremadamente simple” de activacion de la via de Notch, basado en el contacto de corto alcance entre celulas a traves de un ligando y un receptor.
En un ala en desarrollo y mediante una tecnica denominada Analisis Clonal, los investigadores manipularon grupos de celulas, entre celulas perfectamente normales, para que no expresaran el receptor Notch. Los cientificos usan el ala de Drosophila porque es un excelente modelo para descubrir como se comportan las celulas cuando se les muta un gen determinado y comprobar como afecta a las celulas adyacentes. Este era el proposito del estudio diseñado por Isabelle Becam, investigadora postdoctoral del grupo de Milan y primera autora del articulo. “Como era de esperar, las celulas carentes de Notch no activaban la via, pero lo sorprendente fue observar que las celulas vecinas si lo hacian”. ¿Podia ser la ausencia de Notch en el grupo de celulas mutadas la causa de la activacion?, se pregunto Becam.
Efectivamente, los analisis demostraron que es el mismo receptor Notch quien secuestra a los ligandos para evitar que se conecten a los receptores Notch de las celulas contiguas. Los experimentos demostraron que la ausencia del receptor en las celulas manipuladas deja muchos ligandos libres, listos para entrar en contacto con receptores Notch de las celulas sin manipular. “Es curioso, pero en la celula “emisora” de la señal el receptor Notch captura a los ligandos actuando de silenciador, mientras que en la celula “receptora” de señal la union de los ligandos con Notch permite la activacion de la via”. “En realidad”, dice Milan, “se trata de un delicado equilibrio entre ligandos y receptores de las celulas emisoras y receptoras”. En otras palabras, Notch es una especie de agente doble y tiene funciones opuestas: reprime o activa la via segun se localiza en celulas emisoras o receptoras de señal. Es de resaltar la existencia de multiples mecanismos de represion para un sistema de activacion tan sencillo, “precisamente por ser una via de señalizacion muy importante pero a su vez peligrosa”, explica Milan.
Los investigadores han encontrado este mecanismo de auto-represion de Notch en Drosophila y ahora deberia comprobarse si tambien funciona en raton y humanos. Lo mas probable es que si ya que el sistema ligando-receptor de activacion de Notch se ha conservado en todos los organismos. “Si este nuevo mecanismo tambien funciona en vertebrados, deberia tenerse en consideracion de cara a diseñar terapias efectivas contra determinados tipos de cancer, como las T-ALL o leucemias linfoblasticas agudas T”, concluye Milan.
Esta bien establecido que la via de Notch controla el desarrollo de los linfocitos T, un tipo de celulas inmunitarias de la sangre. Las celulas que deben madurar para desarrollarse en linfocitos reciben las señales adecuadas a traves de los receptores Notch. Mas de la mitad de los pacientes con T-ALL tienen el receptor Notch permanentemente activo en las celulas precursoras de linfocitos T, lo cual estimula la continua proliferacion de celulas hasta formar tumores. “A priori, bloquear el receptor Notch podria parecer una buena estrategia para combatir este tipo de leucemias. No obstante, los resultados de nuestro trabajo sugieren que no, porque bloqueando el receptor solo en algunas celulas provocaria efectos indeseados en celulas adyacentes”, advierte Milan.
Articulo de referencia
Isabelle Becam, Ulla-Maj Fiuzza, Alfonso Martinez-Arias and Marco Milan. "A role of Notch in ligand cis-inhibition in Drosophila".
Current Biology, 2009.
Fuente: IRB Barcelona
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